LIttoral ENvironnement et Sociétés (LIENSs) - UMR 7266

• Développement par éco-procédés d’une nouvelle génération de nanoparticules d’oxyde de fer pour le diagnostic par contraste positif en IRM

• Synthèse et évaluation biologique d’oligosaccharides sulfatés d’origine algale comme inhibiteurs de l’héparanase pour la thérapie anticancéreuse

• Utilisation de l’héparanase comme outil biologique pour la vectorisation de sondes dans des applications thérapeutique et diagnostique

Néanmoins, les passages à la clinique sont rares et surtout l’utilisation des IONPs comme agent de contraste négatif en IRM est continuellement débattue (diagnostic difficile, images altérées, signaux endogènes) face aux agents de contraste positif bien plus favorables à la pratique clinique. De récents progrès ont toutefois réussi à obtenir un contraste positif approprié à l’imagerie IRM en utilisant des noyaux d’oxyde de fer extrêmement petits (< 5 nm) et des séquences IRM adaptées. Nous inscrivons nos recherches dans cette nouvelle génération d’IONPs qui pourrait représenter une remarquable alternative aux désavantages des chélates de gadolinium (Gd)-les agents de contraste positif les plus répandus. Les atouts apportés sont spécialement un long temps de vie vasculaire pour des acquisitions IRM prolongées plus précises, moins de toxicité et une possible multifonctionnalité (ciblage, bioactivité et imagerie multimodale).

Parmi les différents inhibiteurs proposés, la classe des polysaccharides sulfatés a attiré une attention toute particulière en tant que mime structural de l’héparane sulfate, le substrat naturel de HPSE. Leur utilisation a toutefois longtemps été limitée du fait de leurs hauts poids moléculaires, complexités structurales et multiples bioactivités pouvant produire des effets secondaires. Cependant, des avancées récentes ont permis l’obtention de polysaccharides ou oligosaccharides sulfatés modifiés présentant des activités anti-HPSE plus spécifiques. Les synthèses utilisent des processus de dépolymérisation et/ou modifications chimiques. Ces stratégies ont notamment été appliquées à l’héparine, un standard de référence dans l’inhibition de HPSE mais qui présentait des propriétés anticoagulantes non-voulues. Bien que ces dérivés d’héparines fournissent actuellement deux des quatre composés en phase II/III d’essais cliniques, plusieurs obstacles restent à franchir. D’une part les mécanismes d’action à l’échelle moléculaire et la relation structure/fonction anti-HPSE des oligosaccharides n’est pas totalement élucidée. D’autre part, dans le cas des héparines, leurs productions d’origine animale avec des procédés de purification complexes et à faible rendement posent questions (coût économique, contamination possibles, impact environnemental). Dans ce contexte de recherche, nous poursuivons le criblage d’autres candidats polysaccharidiques en alternative, notamment d’origine algale ou bactérien.

Curieusement, HPSE n’est que très peu associée à des approches de nanomédecine. Outre son caractère de cible thérapeutique qui peut être visée par des nano-objets, ses utilisations potentielles comme outil biologique pour l’accumulation ciblée de sondes theragnostiques ou la libération contrôlée d’actifs apparaissent comme particulièrement séduisantes. De plus, les polysaccharides sulfatés –une classe des inhibiteurs de HPSE- sont déjà amplement utilisés dans la formulation des nano-objets. Néanmoins, ils sont principalement incorporés en tant que revêtements stabilisateurs charpentes pour améliorer la stabilité colloïdale, la bio-acceptabilité et la facilité de fonctionnalisation de nano-transporteurs chargés de convoyer une molécule bioactive exogène. Etonnamment, peu d’études décrivent des nano-objets fonctionnalisés avec des polysaccharides ou oligosaccharides sulfatés considérés comme le groupement fonctionnel principal de ciblage ou bien le principe bioactif à part entière. Ce constat général est en particulier frappant en ce qui concerne les nouvelles espèces polysaccharidiques spécifiquement anti-héparanase (dont celle évaluées en phases cliniques) qui n’ont pas encore été associées à un nano-objet.

Notre projet de recherche propose donc la conception de Nanovecteurs d’oxyde de fer fonctionnalisés par des polysaccharides sulfatés inhibiteurs de l’héparanase pour des applications thérapeutiques et diagnostiques par contraste positif en IRM. Cela permet de proposer une formulation originale dans laquelle les polysaccharides jouent un rôle « 3 en 1 » de i) revêtement pour garantir la stabilité colloïdale des nanoparticules, ii) ligand de ciblage pour l’accumulation des nanoparticules dans les tissus tumoraux sur-exprimant HPSE grâce à une interaction préférentielle substrat polymérique/enzyme et iii) molécule bioactive (inhibition résultante de l’enzyme). Ce concept original favorisera répond au principe de recherche « bench to bed » et repose sur la formulation originale d’agents biologique voisins d’entités déjà utilisées en clinique. Cela représente une alternative à la méthodologie « classique » de synthèse séquentielle des nanovecteurs multifonctionnels (fonctionnalisation étape par étape) qui peut être longue, à faible rendement et difficilement transposable à l’échelle industrielle.